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Revista do Farmacêutico

PUBLICAÇÃO DO CONSELHO REGIONAL DE FARMÁCIA DO ESTADO DE SÃO PAULO
Nº 115 - JAN-FEV-MAR / 2014

 

cultura-farmaceutica luiz-cavalcanteA epopeia da Warfarina

Por Dr. Luiz Cavalcante

 

A história dos anticoagulantes orais é também épica, e, como a heparina, centros de estudos principalmente do Canadá e dos Estados Unidos foram envolvidos. A fonte deste agente é novamente uma planta, mas foi o seu consumo por animais que chamou a atenção dos cientistas, que iniciaram os estudos no centro rural de veterinários Northern Plains.Como na Aspirina®, o componente natural da planta (Dicumarol) foi substituído por um congênere superior, preparado por meio de síntese química (Warfarina).

Próximo da virada do século XIX, fazendeiros diligentes nos estados de pradaria do norte iniciaram o plantio de uma planta chamada trevo doce (Melilotus alba, M. officinalis), importada da Europa. Porém, o solo supercultivado (portanto, empobrecido) e o clima severo não poderiam prover um bom padrão de alimentos para os animais por um tempo muito prolongado. O trevo doce propiciou abundante silagem (tipo de armazenamento que produz uma fermentação anaeróbica das gramíneas) para o gado. No entanto, em duas décadas, trouxe uma nova doença, que dizimou o gado nos pastos e horrorizou os fazendeiros: a doença do trevo doce, na qual o gado afetado desenvolvia uma inexorável hemorragia espontânea e fatal. Achavam tratar de uma “septicemia hemorrágica”.

Schofield, um patologista veterinário em Alberta, observou primeiro a misteriosa condição, em 1921, e a relatou em 1922 e 1924. Ele detectou que a doença não era devido a bactérias, nem a uma deficiência nutricional, mas, ao contrário, direcionou a causa para o consumo de feno de trevo doce fermentado (não fresco) e observou um prolongado tempo de coagulação. Ele demonstrou que a doença poderia ser curada pela suspensão da alimentação do feno de trevo doce fermentado e com transfusões de gados sadios.

cultura-farmaceutica warfarinaCronologia

Roderick e Schofield, ambos veterinários, observaram simultaneamente, em 1921, e relataram em 1929 e 1931 que o gado afetado era profundamente deficiente em protrombina.

Dam também, em 1929, relatou outra doença estranha: a doença alimentar hemorrágica de pintinhos, associada com alimentos para galinhas, preparados por um processo que extraía todos esteróis.

Em 1935, Dam determinou a deficiência de protrombina nas galinhas e postulou a existência de um esterol “vitamina K”, que prevenia a hemorragia.

Dam, Almquist e Stohstad, ainda em 1935, isolaram a tal vitamina K, enquanto Doisy determinou sua estrutura química, e, em 1943, Doisy e Dam foram agraciados com o Prêmio Nobel de Medicina.

Quick, em 1935, desenvolveu o teste para determinação do tempo de protrombina (PT), que foi crítico para o trabalho de combate à doença hemorrágica. Em 1937, ele demonstrou que o PT era elevado tanto na doença do trevo doce, como na doença hemorrágica dos pintinhos.

Em 28 de junho de 1939, Harold Campbell, associado de Link, observou em uma lâmina, através de microscopia, um agente hemorrágico cristalino puro (H.A). Enquanto Link entrou no laboratório naquele dia, Campbell estava adormecido no sofá, e um técnico de laboratório, bêbado, batendo em uma panela, dizia: “Estou comemorando, dr. Campy”.

Campbell esperou dois dias para entregar um frasco para o dr. Link, dizendo: “Este é o agente hemorrágico” (H.A). Em 1940, Link e Campbell anunciaram à comunidade científica a descoberta do agente hemorrágico.

Em abril de 1940, Huebner e Stahmann determinaram a estrutura química do agente hemorrágico (3,3’-metilenobis-(4-hidroxicumarina) e o sintetizaram naquele ano. O composto recebeu o nome de dicumarol, que seria, nos Estados Unidos, tanto nome genérico como marca registrada.

O mistério que somente o feno fermentado causava a doença hemorrágica foi solucionado. Link anteriormente percebeu que nenhuma das 60 cumarinas naturais ou sintéticas (incluindo a própria cumarina) era patogênica.

ntretanto, no feno fermentado, a cumarina é oxidada a 4-hidroxicumarina e posteriormente acoplada à outra cumarina por meio de uma condensação com o formaldeído, para formar o dicumarol.

Link primeiramente levou o dicumarol para O. Meyer no Wisconsin General Hospital no final de 1940. Em Janeiro de 1941, Meyer foi o primeiro a documentar os efeitos anticoagulantes do dicumarol em voluntários humanos. Link estava conduzindo o trabalho em animais.

Ainda em 1941, Link requisitou o direito de patente do dicumarol em nome dos seus colaboradores da Universidade de Wisconsin, e, em 1948, a patente passou para a Winconsin Alumni Research Foundation, e foi registrado com o nome de Warfarina, cujas quatro primeiras letras WARF- significa a entidade, e ARINA, sufixo comum aos medicamentos.

Em 1948, ironicamente a Warfarina foi lançada como um veneno ideal para matar ratos e não como um agente terapêutico humano. Ao mesmo tempo, vários congêneres cumarínicos europeus iniciaram triagens para competir com o problemático dicumarol como medicação humana.

Em 1951, um marinheiro americano tentou suicídio sem sucesso ingerindo 576mg de Warfarina. A surpreendente e total recuperação do marinheiro induziu Shapiro e Meyer a seguirem as recomendações anteriores de Link. Eles testaram a Warfarina em voluntários humanos em 1953 e relataram que ela era muito superior ao dicumarol, em experimentos entre 1953 e 1954.

Os clínicos imediatamente descartaram o dicumarol em favor do veneno de rato Warfarina, que foi introduzida comercialmente em 1954, e Pollock relatou as primeiras séries de experimentos clínicos em 1955.

Notavelmente, quando o presidente Eisenhower sofreu um infarto do miocárdio, em 1955, ele foi tratado com a Warfarina. A Warfarina passou, assim, a ser um tratamento padrão para todas as condições trombóticas venosas e arteriais que requeiram uso prolongado.

A Abbott, DuPont e Lemmon produzem nos Estados Unidos a Warfarina sódica, e a Pardue Frederick produz a Warfarina potássica.

Em 1978, de maneira independente, Whitlon e Bell determinaram o mecanismo de ação da Warfarina, que age inibindo vitamina K epóxido redutase, uma enzima crítica para a atuação da vitamina K como fator da coagulação.