PARTE II
TÍTULO III
PRODUTOS ESTÉREIS
Art. 306. As diretrizes aqui apresentadas não substituem nenhuma seção anterior, mas reforçam pontos específicos sobre a fabricação de preparados estéreis, a fim de minimizar os riscos de contaminação por substâncias pirogênicas, partículas viáveis ou não viáveis.
CAPÍTULO I
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Art. 307. A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita através de antecâmaras.
Parágrafo único. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiência comprovada.
Art. 308. As diversas operações envolvidas no preparo dos materiais (por ex.: recipientes e tampas), no preparo do produto, no envase e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da área limpa.
Art. 309. As operações de fabricação são divididas em duas categorias: a primeira, onde os produtos são esterilizados terminalmente e a segunda, onde parte ou todas as etapas do processo são conduzidas assepticamente.
CAPÍTULO II
CONTROLE DE QUALIDADE
Art. 310. As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote e/ou sub-lote, devendo ser dada atenção especial às partes do lote que representem maior risco de contaminação, como por exemplo:
I - produtos que tenham passado por processo de envase asséptico - as amostras devem incluir os recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho; e
II - produtos que tenham sido esterilizados por calor em sua embalagem final - as amostras devem incluir recipientes das zonas potencialmente mais frias de cada carga.
Art. 311. O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como uma das últimas medidas de controle utilizadas para assegurar a esterilidade do produto.
Art. 312. A esterilidade dos produtos terminados é assegurada por validação do ciclo de esterilização, no caso de produtos esterilizados terminalmente e por meio de simulação com meios de cultura para produtos fabricados assepticamente.
§ 1º A documentação do lote e os registros de monitoramento ambiental devem ser examinados em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade.
§ 2º O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto.
§ 3º Os métodos farmacopéicos devem ser utilizados para a validação e desempenho do teste de esterilidade.
Art. 313. Para produtos injetáveis, a água para injetáveis, os produtos intermediários e os produtos terminados devem ser monitorados para endotoxinas, utilizando um método farmacopéico que tenha sido validado para cada produto.
§ 1º Para soluções parenterais de grande volume, tal monitoramento de água ou intermediários também deve ser feito, além dos testes requeridos pela monografia aprovada do produto terminado.
§ 2º Quando uma amostra é reprovada em um teste, a causa da reprovação deve ser investigada e ações corretivas adotadas, quando necessário.
Art. 314. Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de esterilidade não podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo se for realizada uma investigação e o resultado demonstrar claramente que o teste inicial não era válido.
Parágrafo único. A investigação deve contemplar, entre outros aspectos, o tipo de microrganismo encontrado, os registros sobre as condições ambientais e sobre o processamento dos lotes, bem como os registros e procedimentos laboratoriais utilizados no teste inicial.
CAPÍTULO III
SANITIZAÇÃO
Art. 315. A sanitização das áreas limpas é um aspecto particularmente importante na fabricação de produtos estéreis.
§ 1º Essas áreas devem ser limpas e sanitizadas freqüentemente, de acordo com um programa específico aprovado pela Garantia da Qualidade.
§ 2º As áreas devem ser monitoradas regularmente para a detecção do surgimento de microorganismos resistentes.
§ 3º Tendo em vista a limitada eficácia da radiação ultravioleta, esta não deve ser utilizada como substituta nas operações de desinfecção química.
Art. 316. Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possível contaminação microbiana; sua eficácia deve ser comprovada; as diluições devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e não devem ser guardadas por longos períodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas.
§ 1º Os recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados.
§ 2º Os desinfetantes e detergentes utilizados nas áreas grau A e B devem ser esterilizados antes do uso ou ter sua esterilidade comprovada.
Art. 317. Deve ser realizado um controle microbiológico das diferentes classes das áreas limpas durante a operação.
§ 1º Quando forem realizadas operações assépticas, o monitoramento deve ser freqüente e os métodos, tais como placas de sedimentação, amostragem volumétrica de ar e de superfícies (ex. swab e placas de contato) devem ser utilizados.
§ 2º As áreas não devem ser contaminadas pelos métodos de amostragem utilizados.
§ 3º Os resultados de monitoramento devem ser revisados para fins de liberação do produto terminado.
§ 4º Superfícies e pessoal devem ser monitorados após a realização de operações críticas.
Art. 318. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para a detecção de contaminação microbiológica, e para o monitoramento de tendência da qualidade do ar nas instalações.
Parágrafo único. Os limites expressos em unidades formadoras de colônia (UFC) para o monitoramento microbiológico das áreas limpas em operação encontram-se descritos na Tabela 1 disposta no ANEXO.
CAPÍTULO IV
FABRICAÇÃO DE PREPARAÇÕES ESTÉREIS
Art. 319. As áreas limpas para a fabricação de produtos estéreis são classificadas de acordo com as suas condições ambientais.
§ 1º Cada etapa de fabricação requer uma condição ambiental apropriada "em operação", para minimizar o risco de contaminação microbiológica e por partículas do produto ou dos materiais utilizados.
§ 2º Para alcançar as condições "em operação", as áreas devem ser desenhadas para atingir certos níveis especificados de pureza do ar na condição "em repouso". A condição "em repouso" é definida como aquela onde a instalação está finalizada, os equipamentos e produção instalados e em funcionamento, mas não existem pessoas presentes. A condição "em operação" é definida como aquela em que a área está em funcionamento para uma operação definida e com um número especificado de pessoas presentes.
§ 3º As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas em quatro diferentes graus, sendo eles:
I - grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e conexões assépticas. Normalmente estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidirecional. Os sistemas de fluxo unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar homogênea de aproximadamente 0.45m/s ± 20% na posição de trabalho;
II - grau B: em áreas circundantes às de grau A para preparações e envase assépticos; e
III - grau C e D: áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas na fabricação de produtos estéreis.
§ 4º A classificação do ar para os quatro graus é dada na Tabela 2 disposta no ANEXO.
§ 5º Para alcançar os graus B, C e D, o número de trocas de ar deve ser apropriado ao tamanho da sala, aos equipamentos nela existentes e ao número de pessoas que nela trabalhem.
§ 6º O número de trocas totais do ar da área deve ser no mínimo de 20 trocas/hora em uma sala com padrão de fluxo de ar adequado e com filtros de alta eficiência de retenção de partículas apropriados (filtros HEPA - high efficiency particule air).
§ 7º Os diferentes sistemas de classificação de partículas para áreas limpas estão apresentados na Tabela 3 disposta no ANEXO.
Art. 320. A condição "em repouso" descrita na Tabela 2 deve ser alcançada após a conclusão das operações, na ausência de pessoal e após um curto período de recuperação.
§ 1º A condição "em operação" para o grau A deve ser mantida nos arredores imediatos do produto sempre que ele estiver exposto ao ambiente.
§ 2º Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de envase, durante esta operação, devido à formação de partículas/gotículas provenientes do próprio produto.
Art. 321. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para o monitoramento microbiológico e de partículas.
Parágrafo único. Caso os limites sejam excedidos, ações corretivas devem ser tomadas, de acordo com o descrito nos procedimentos operacionais.
Art. 322. Os graus de cada área de produção são especificados nos itens a seguir e devem ser selecionados pelo fabricante com base na natureza do processo e nas validações correspondentes.
Seção I
Produtos Esterilizados Terminalmente
Art. 323. Os materiais e a maioria dos produtos devem ser preparados em um ambiente no mínimo grau D para serem alcançadas baixas contagens microbianas e de partículas, adequadas para filtração e esterilização.
Parágrafo único. Quando o produto está sujeito a um alto risco de contaminação microbiana (ex. por ser altamente suscetível a crescimento microbiano, necessita ser mantido por um longo período de tempo antes da esterilização, ou não é processado em recipientes fechados), a preparação deve ser feita em ambiente grau C.
Art. 324. O envase dos produtos esterilizados terminalmente deve ser feito em um ambiente, no mínimo, grau C.
Parágrafo único. Quando o produto está sujeito a um risco de contaminação pelo ambiente (ex. processo de envase lento, recipientes com uma grande abertura ou exposição destes por mais de alguns segundos antes do fechamento), o envase deve ser realizado em ambiente grau A, circundado por uma área, no mínimo, grau C.
Art. 325. O preparo de outros produtos estéreis, isto é, pomadas, cremes, suspensões e emulsões, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilização final.
Seção II
Preparação Asséptica
Art. 326. Os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mínimo grau D após a lavagem.
Art. 327 O manuseio de matérias-primas estéreis e materiais, a não ser que sujeitos a esterilização ou filtração esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B.
Art. 328. A preparação de soluções que são esterilizadas por filtração durante o processo deve ser realizada em uma área no mínimo grau C.
Parágrafo único. Se as soluções não forem esterilizadas por filtração, a preparação dos materiais e produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B.
Art. 329. O manuseio e envase de produtos preparados assepticamente, assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um ambiente grau B.
Art. 330. A transferência de recipientes parcialmente fechados, tais como os utilizados em liofilização, deve ser realizada em ambiente grau A circundado por ambiente grau B antes de completamente fechados, ou a transferência deve ocorrer em bandejas fechadas, em um ambiente grau B.
Art. 331. A preparação e envase de pomadas, cremes, suspensões e emulsões estéreis deve ser feita em ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto é exposto e não é posteriormente filtrado.
Seção III
Produção
Art. 332. Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a contaminação durante todas as etapas de produção, incluindo as etapas anteriores à esterilização.
Art. 333. Preparações contendo microorganismos vivos não podem ser produzidas ou envasadas nas áreas utilizadas para a produção de outros medicamentos.
Parágrafo único. Vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser envasadas, após sua inativação, nas mesmas instalações de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inativação e limpeza sejam validados.
Art. 334. A validação dos processos assépticos deve incluir a simulação desses, utilizando meios de cultura.
§ 1º A forma do meio de cultura utilizado deve geralmente ser equivalente à forma farmacêutica do produto.
§ 2º O processo de simulação deve imitar da forma mais fiel possível as operações de rotina, incluindo todas as etapas críticas subseqüentes.
§ 3º As condições de pior caso devem ser consideradas na simulação.
§ 4º A simulação deve ser repetida em intervalos regulares e sempre que houver alteração significativa nos equipamentos e processos.
§ 5º O número de recipientes utilizados em uma simulação com meio de cultura deve ser suficiente para assegurar a confiabilidade da avaliação.
§ 6º Para pequenos lotes, o número de recipientes utilizados na simulação deve ser no mínimo igual ao tamanho do lote do produto.
Art. 335. Deve ser tomado cuidado para que os processos de validação não influam negativamente nos processos de produção.
Art. 336. As fontes de provisão de água, os equipamentos de tratamento de água e a água tratada devem ser monitorados regularmente quanto à presença de contaminantes químicos e biológicos e, quando for o caso, deve também ser feito o controle para endotoxinas, a fim de que a água atenda às especificações apropriadas para seu uso.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas em caso de desvio.
Art. 337. As atividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as mínimas possíveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas operações assépticas.
§ 1º O movimento das pessoas deve ser metódico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partículas e de microrganismos.
§ 2º A temperatura e a umidade do ambiente não devem ser desconfortavelmente altas devido à natureza dos uniformes utilizados.
Art. 338. A presença de recipientes e materiais que gerem partículas nas áreas limpas deve ser reduzida ao mínimo e evitada completamente quando estiver sendo realizado um processo asséptico.
Art. 339. Após o processo final de limpeza ou de esterilização, o manuseio de componentes, recipientes de produtos a granel e equipamentos deve ser efetuado de tal modo que esses não sejam contaminados novamente.
Parágrafo único. Cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos deve ser identificada adequadamente.
Art. 340. O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilização de componentes, recipientes de produtos a granel e equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilização e o uso, deve ser o menor possível e estar submetido a um limite de tempo apropriado às condições de armazenamento validadas.
Art. 341. O tempo entre o início do preparo de uma determinada solução e sua esterilização deve ser o menor possível.
Parágrafo único. Deve ser estabelecido um tempo máximo permitido para cada produto, que leve em consideração sua composição e o método de armazenamento recomendado.
Art. 342. Todo gás que entre em contato direto com produto, como os destinados a auxiliar no processo de filtração ou envase de soluções, deve ser submetido à filtração esterilizante.
Parágrafo único. A integridade dos filtros críticos de gases e de ar deve ser confirmada após o uso.
Art. 343. A biocarga dos produtos deve ser monitorada antes da esterilização.
Parágrafo único. Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação antes da esterilização, que esteja relacionado com a eficiência do método utilizado e com o risco de contaminação por substâncias pirogênicas.
Art. 344. Todas as soluções, especialmente as soluções parenterais de grande volume devem ser submetidas à filtração para redução de biocarga, se possível imediatamente antes do seu processo de enchimento.
Art. 345. Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifícios compensadores de pressão devem estar protegidos, por exemplo, com filtros hidrofóbicos que impeçam a passagem de microrganismos.
Art. 346. Os componentes, recipientes de produtos a granel, equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessários na área limpa onde estiverem sendo desenvolvidas atividades assépticas devem ser esterilizados e, sempre que possível, transferidos para as áreas limpas através de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede.
Parágrafo único. Outros procedimentos utilizados com o fim de não introdução de contaminantes na área limpa podem ser aceitos em algumas circunstâncias (por exemplo, invólucro triplo).
Art. 347. Qualquer procedimento novo de fabricação deve ser validado para comprovação de sua eficácia.
Parágrafo único. A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificações significativas no processo ou nos equipamentos.
CAPÍTULO V
ESTERILIZAÇÃO
Art. 348. Quando possível, os produtos devem preferencialmente ser esterilizados por calor em seu recipiente final.
Parágrafo único. Quando a utilização do método de esterilização por calor não for possível devido à instabilidade da formulação, um método alternativo deve ser utilizado precedido de filtração e/ou processo asséptico.
Art. 349. A esterilização pode ser feita mediante a aplicação de calor seco ou úmido, por irradiação com radiação ionizante, por outros agentes esterilizantes gasosos ou por filtração esterilizante com subseqüente enchimento asséptico dos recipientes finais estéreis.
Parágrafo único. Cada método tem suas aplicações e limitações particulares. Quando for possível e praticável, a escolha do método deve ser a esterilização por calor.
Art. 350. A contaminação microbiológica das matérias-primas deve ser mínima e sua biocarga deve ser monitorada quando a necessidade para tal tenha sido indicada.
Art. 351. Todos os processos de esterilização devem ser validados, considerando as diferentes cargas.
§ 1º O processo de esterilização deve corresponder ao declarado no relatório técnico do Registro do Produto.
§ 2º Deve ser dada atenção especial quando forem utilizados métodos de esterilização que não estejam de acordo com aqueles descritos nas farmacopéias ou outros compêndios oficiais, bem como quando forem utilizados para a esterilização de produtos que não sejam soluções aquosas ou oleosas simples.
Art. 352. Antes da adoção de qualquer processo de esterilização, a sua eficácia e sua adequabilidade devem ser comprovadas por meio de testes físicos (inclusive testes de distribuição e penetração de calor) e pelo uso de indicadores biológicos, no sentido de que sejam atingidas as condições de esterilização desejadas em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada.
§ 1º O processo deve ser submetido à revalidação periódica, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido realizadas mudanças significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento.
§ 2º Os resultados devem ser registrados.
Art. 353. Para uma esterilização efetiva, todo o material deve ser submetido ao tratamento requerido e o processo deve ser planejado de forma a assegurar a efetiva esterilização.
Art. 354. Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas como um método adicional de monitoramento dos processos de esterilização. Eles devem ser estocados e utilizados de acordo com as instruções do fabricante e sua qualidade verificada por controles positivos. Se forem utilizados, devem ser tomadas precauções rigorosas para evitar a contaminação microbiana a partir deles.
Art. 355. Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciação dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que não o foram.
§ 1º Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu número de lote e a indicação se foi ou não esterilizado.
§ 2º Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fitas de autoclave, para indicar se determinado lote (ou sublote) foi ou não submetido ao processo de esterilização, porém, esses indicadores não fornecem informações confiáveis que comprovem que o lote foi de fato esterilizado.
Art. 356. Devem ser mantidos os registros de cada ciclo de esterilização.
Parágrafo único. Os registros devem ser aprovados como parte do procedimento de liberação do lote.
Seção I
Esterilização Terminal
Subseção I
Esterilização por Calor
Art. 357. Cada ciclo de esterilização por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com exatidão e precisão adequadas, (por exemplo: um gráfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla).
§ 1º A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da câmara de esterilização, ponto esse determinado durante o processo de qualificação.
§ 2º A temperatura deve ser conferida, preferencialmente contra um segundo sensor de temperatura independente, localizado na mesma posição.
§ 3º Os registros do ciclo de esterilização devem fazer parte da documentação do lote.
§ 4º Podem também ser utilizados indicadores químicos e biológicos, não devendo esses substituir os controles físicos.
Art. 358. Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessária, antes que sejam iniciadas as medições do tempo de esterilização.
Parágrafo único. O tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada.
Art. 359. Após a fase de temperatura máxima do ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas as precauções necessárias para impedir a contaminação da carga esterilizada durante a fase de resfriamento.
Parágrafo único. Qualquer fluído ou gás utilizado na fase de resfriamento que entre em contato direto com o produto ou material não deve ser fonte de contaminação microbiológica.
Subseção II
Esterilização por Calor Úmido
Art. 360. A esterilização por calor úmido é indicada somente no caso de materiais permeáveis ao vapor e de soluções aquosas.
§ 1º A temperatura e a pressão devem ser utilizadas para monitorar o processo.
§ 2º A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esterilização deve ser rotineiramente verificada por comparação com os valores obtidos no gráfico.
§ 3º No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da câmara de esterilização, também é necessário registrar a temperatura nessa posição durante todo o processo de esterilização.
§ 4º Quando uma fase de vácuo faz parte do ciclo de esterilização devem ser feitos controles periódicos da hermeticidade da câmara.
Art. 361. Os materiais a serem esterilizados (quando não são produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoção de ar e a penetração de vapor, mas que evitem a recontaminação após a esterilização.
Parágrafo único. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou com a água, à temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado.
Art. 362. Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização seja de qualidade adequada ao processo e que não contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminação do produto ou do equipamento.
Subseção III
Esterilização por Calor Seco
Art. 363. A esterilização por calor seco pode ser adequada para líquidos não aquosos ou produtos em pó.
§ 1º O processo de esterilização por calor seco deve incluir a circulação forçada de ar dentro da câmara de esterilização e a manutenção de pressão positiva, a fim de evitar a entrada de ar não estéril.
§ 2º Se for inserido ar dentro da câmara, este deve ser filtrado através de filtro de retenção microbiológica.
§ 3º Quando o processo de esterilização por calor seco for também utilizado para remoção de pirogênios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validação.
Subseção IV
Esterilização por Radiação
Art. 364. A esterilização por radiação é utilizada principalmente em materiais e produtos sensíveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem são sensíveis à radiação.
§ 1º Esse método somente deve ser aplicado quando não há efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente.
§ 2º A radiação ultravioleta não é um método aceitável de esterilização.
Art. 365. Se a esterilização por radiação for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigências previstas no artigo anterior sejam cumpridas e que o processo de esterilização seja validado.
Parágrafo único. As responsabilidades do operador da planta de radiação (ex. uso da dose correta) devem ser especificadas.
Art. 366. Durante o processo de esterilização as doses de radiação utilizadas devem ser medidas.
§ 1º Devem ser utilizados dosímetros que sejam independentes da dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiação recebidas pelo produto.
§ 2º Os dosímetros devem ser incluídos na carga em número suficiente e tão próximos uns dos outros que permitam assegurar que há sempre um dosímetro na câmara de radiação.
§ 3º Quando forem utilizados dosímetros plásticos, esses também devem ser utilizados dentro do limite de tempo estabelecido por suas calibrações.
§ 4º As leituras dos valores de absorção dos dosímetros devem ser feitas logo após a exposição à radiação.
§ 5º Os indicadores biológicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional.
§ 6º Discos coloridos sensíveis à radiação podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas à radiação daquelas que não foram; esses não podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade.
§ 7º Toda a informação obtida durante o processo deve ser registrada na documentação do lote.
Art. 367. Os efeitos de variações da densidade do material a ser esterilizado devem ser considerados na validação do processo de esterilização.
Art. 368. Os procedimentos para a manipulação dos materiais devem assegurar que não há possibilidade de mistura entre os produtos irradiados e os não irradiados.
Parágrafo único. Cada embalagem deve ter um indicador sensível às radiações que identifique aquelas que foram irradiadas.
Art. 369. A dose de radiação total deve ser aplicada por um período de tempo pré- estabelecido.
Subseção V
Esterilização por Gases e Fumigantes
Art. 370. Os métodos de esterilização por gases ou fumigantes somente devem ser usados quando não houver nenhum outro método disponível.
Art. 371. Vários gases e fumigantes podem ser usados para esterilização (ex. óxido de etileno, vapores de peróxido de hidrogênio).
Parágrafo único. O óxido de etileno deve ser utilizado somente quando nenhum outro método for aplicável.
Art. 372. Durante a validação do processo, deve ser comprovado que não há efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilação é suficiente para que os resíduos do gás e dos produtos reativos estejam abaixo do limite definido como aceitável para o produto. Estes limites devem ser incorporados às especificações.
Art. 373. Deve ser assegurado o contato direto entre o gás e os microorganismos.
§ 1º Precauções devem ser adotadas para evitar a presença de organismos que possam estar contidos em materiais tais como cristais ou proteínas secas.
§ 2º A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o processo.
Art. 374. Antes de serem submetidos à ação do gás, os materiais devem alcançar e manter o equilíbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo.
Parágrafo único. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior à esterilização.
Art. 375. Cada ciclo de esterilização deve ser monitorado com indicadores biológicos adequados, em número apropriado, distribuídos por toda a carga.
Parágrafo único. Os registros devem fazer parte da documentação do lote.
Art. 376. Os indicadores biológicos devem ser conservados e utilizados conforme as instruções do fabricante e seu desempenho deve ser conferido por meio de controles positivos.
Art. 377. Para cada ciclo de esterilização devem ser mantidos registros de duração do ciclo de esterilização, da pressão, da temperatura e da umidade dentro da câmara durante o processo e da concentração do gás utilizado.
§ 1º A pressão e a temperatura devem ser registradas em gráfico durante todo o ciclo.
§ 2º Os registros devem fazer parte da documentação do lote.
Art. 378. Após a esterilização, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condições de ventilação, para que o gás residual e os produtos reativos presentes decaiam a níveis aceitáveis.
Parágrafo único. Este processo deve ser validado.
Seção II
Processo Asséptico e Esterilização por Filtração
Art. 379. O processo asséptico deve manter a esterilidade de um produto que é preparado a partir de componentes, os quais foram esterilizados por um dos métodos anteriormente mencionados.
Parágrafo único. As condições de operação devem prevenir a contaminação microbiana.
Art. 380. Durante o processo asséptico deve ser dada atenção especial aos seguintes itens, de forma a manter a esterilidade dos componentes e produtos:
I - o ambiente;
II - o pessoal;
III - as superfícies críticas;
IV - os procedimentos de esterilização e de transferência de recipientes/tampas;
V - o período máximo de armazenamento do produto antes do envase; e
VI - o filtro esterilizante.
Art. 381. Determinadas soluções e líquidos, que não podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, através de filtros previamente esterilizados (de acordo com recomendações do fabricante), com especificação de tamanho de poro de 0,2 μm (ou menor), sendo fundamental que esse possua documentação comprovando que foi adequadamente submetido a desafio bacteriológico.
Parágrafo único. Os filtros podem remover bactérias e fungos, mas podem permitir a passagem de certos organismos diminutos (ex. micoplasmas). O filtro deve ser validado para comprovar que efetivamente esteriliza o produto nas condições reais de processo, sem causar alterações prejudiciais em sua composição.
Art. 382. Devido aos potenciais riscos adicionais do método de filtração quando comparado com outros processos de esterilização, é recomendável a utilização de filtros esterilizantes redundantes (dois filtros em série) ou um filtro esterilizante adicional imediatamente antes do envase.
Parágrafo único. Os filtros esterilizantes podem ser de camada simples ou dupla.
Art. 383. A filtração esterilizante final deve ser realizada o mais próximo possível do ponto de enchimento.
Art. 384. Não devem ser utilizados filtros que soltem fibras.
Parágrafo único. A utilização de filtros de amianto deve ser absolutamente excluída.
Art. 385. A integridade do filtro deve ser conferida por um método apropriado, tais como o ensaio de ponto de bolha, fluxo difusivo ou teste de retenção/declínio de pressão, imediatamente após o uso. Recomenda-se também a realização do teste de integridade do filtro antes do uso.
§ 1º Os parâmetros para o teste de integridade (líquido molhante, gás teste, pressão de teste, temperatura do teste, critério de aprovação etc.) para cada filtro esterilizante específico devem ser descritos em procedimento. Estes parâmetros devem estar correlacionados com o teste de desafio bacteriológico realizado previamente e essa correlação deve estar documentada.
§ 2º Caso seja utilizado o próprio produto como líquido molhante, o estudo de desenvolvimento dos parâmetros de teste de integridade deve estar documentado.
Art. 386. A integridade dos filtros críticos deve ser confirmada após o uso. São considerados filtros críticos todos aqueles destinados a filtrar fluído que entram em contato direto com o produto (por exemplo, filtros de gases, de ar, filtros de respiro de tanques). Recomenda-se também a realização do teste de integridade desses filtros antes do uso.
§ 1º A integridade dos outros filtros esterilizantes deve ser confirmada em intervalos apropriados.
§ 2º Deve-se considerar um maior rigor no monitoramento da integridade dos filtros nos processos que envolvem condições drásticas, como por exemplo, a circulação de ar em alta temperatura.
Art. 387. O tempo de filtração bem como todas as outras condições operacionais tais como temperatura, diferenciais de pressão, volume de lote, características físico-químicas do produto etc. devem ter sido considerados na validação da filtração esterilizante.
§ 1º Quaisquer diferenças significativas no processo em relação aos parâmetros considerados na validação devem ser registradas e investigadas.
§ 2º Os resultados destas verificações devem ser anotados na documentação do lote.
Art. 388. O mesmo filtro não deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal uso tenha sido validado.
Art. 389. O filtro não deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ou acrescentando outras substâncias.
Seção III
Pessoal
Art. 390. Somente o número mínimo requerido de pessoas deve estar presente nas áreas limpas; isto é particularmente importante durante os processos assépticos. Se possível, as inspeções e os controles devem ser realizados do lado de fora dessas áreas.
Art. 391. Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manutenção) que desenvolva atividades nessas áreas deve receber treinamento inicial e regular em disciplinas relevantes à produção de produtos estéreis, incluindo referência a questões de higiene pessoal, conceitos básicos de microbiologia e procedimentos para a correta paramentação em áreas limpas.
Parágrafo único. Caso seja necessário o ingresso nessas áreas de pessoas que não tenham recebido treinamento, devem ser tomados cuidados específicos quanto à supervisão das mesmas.
Art. 392. Os funcionários que estiverem participando de atividades relacionadas à produção de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabricação em curso, não devem entrar nas áreas de produção de produtos estéreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminação previamente estabelecidos.
Art. 393. A adoção de altos padrões de higiene pessoal e de limpeza é essencial. As pessoas envolvidas na fabricação de medicamentos devem ser instruídas para comunicar a seu superior qualquer alteração de sua condição de saúde, que possa contribuir na disseminação de contaminantes.
§ 1º É recomendável a realização de exames periódicos de saúde.
§ 2º As ações a serem tomadas com relação às pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiológicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal.
Art. 394. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro das áreas limpas.
§ 1º As pessoas que entrarem nos vestiários destas áreas já devem estar com os uniformes padrão da fábrica.
§ 2º Os processos de troca de roupa e de higienização devem seguir procedimentos escritos, elaborados para minimizar a contaminação da área limpa de paramentação ou a introdução de contaminantes nas áreas limpas.
Art. 395. Os relógios de pulso e as jóias não devem ser usados nas áreas limpas, bem como produtos cosméticos que possam desprender partículas.
Art. 396. As roupas utilizadas devem ser apropriadas ao processo e à classificação da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:
I - grau D: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos fechados próprios para a área ou protetores de calçados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas;
II - grau C: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas, amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados sapatos fechados próprios para a área ou protetores de calçados; e
III - graus A/B: deve ser utilizado capuz que cubra totalmente o cabelo, a barba e o bigode; sua borda inferior deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser utilizada máscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas de borracha, sem pó, além de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora não deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.
Art. 397. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para as áreas de paramentação que dão acesso às áreas de graus B e C.
Art. 398. Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas de grau A e B devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sessão de trabalho.
Art. 399. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operações, assim como as máscaras e luvas trocadas a cada sessão de trabalho.
Art. 400. As roupas utilizadas nas áreas limpas devem ser lavadas ou limpas, de forma a evitar a liberação de contaminantes nas áreas onde vão ser utilizadas.
§ 1º É recomendável contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa.
§ 2º Roupas danificadas pelo uso podem aumentar o risco deliberação de partículas.
§ 3º As operações de limpeza e esterilização das roupas devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão - POPs.
§ 4º O uso de vestimentas descartáveis pode ser necessário.
Seção IV
Instalações
Art. 401. Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projetadas de modo a evitar a entrada desnecessária do pessoal de supervisão e de controle.
Parágrafo único. As áreas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operações possam ser observadas do lado de fora.
Art. 402. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo ou a liberação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso.
Art. 403. Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir superfícies que não possam ser limpas.
§ 1º As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos.
§ 2º As portas devem ser projetadas de forma a evitar a existência de superfícies que não possam ser limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas.
Art. 404. Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminação proveniente do espaço acima deles.
Art. 405. As tubulações, dutos e outras utilidades devem ser instalados de forma que não criem espaços de difícil limpeza.
Art. 406. As pias e os ralos, sempre que possível, devem ser evitados e não devem existir nas áreas A/B onde estiverem sendo realizadas operações assépticas.
§ 1º Quando precisarem ser instalados, devem ser projetados, localizados e mantidos de modo a minimizarem os riscos de contaminação microbiana, devem conter sifões eficientes, fáceis de serem limpos e que sejam adequados para evitar refluxo de ar e líquidos.
§ 2º As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fácil limpeza e estar conectadas a ralos externos, de modo que a introdução de contaminantes microbianos seja evitada.
Art. 407. Os vestiários das áreas limpas devem ser projetados sob a forma de antecâmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separação de diferentes estágios de troca de roupa, minimizando assim, a contaminação microbiana e de partículas oriundas das roupas protetoras.
§ 1º Os vestiários devem ser insuflados de modo efetivo, com ar filtrado.
§ 2º A utilização de vestiários separados de entrada e de saída das áreas limpas pode ser necessária em algumas ocasiões.
§ 3º As instalações destinadas à higienização das mãos devem ser localizadas somente nos vestiários, nunca nos lugares onde se efetuam operações assépticas.
Art. 408. As duas portas de antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que impeça que tal fato ocorra.
Parágrafo único. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou visual que alerte para a situação indicada.
Art. 409. As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva das áreas em relação às zonas circundantes.
§ 1º A ventilação deve ser eficiente e adequada às condições exigidas.
§ 2º As salas adjacentes de diferentes graus devem possuir uma pressão diferencial de aproximadamente 10 -15 pascais (valor de referência).
§ 3º Especial atenção deve ser dada às zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos.
§ 4º Pode ser necessário que as diversas recomendações relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de pressão sejam modificadas no caso de ser necessária a contenção de materiais patogênicos, altamente tóxicos, radioativos ou materiais com vírus vivos ou bacterianos.
§ 5º Em algumas operações, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas à descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa.
Art. 410. Deve ser demonstrado que o sistema de ar não constitui risco de contaminação.
Parágrafo único. Deve ser assegurado que o sistema de ar não permita a disseminação de partículas originadas das pessoas, equipamentos ou operações, para as zonas de produção de maior risco.
Art. 411. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrência de falhas no sistema de ventilação.
§ 1º Deve ser colocado um indicador de diferencial de pressão entre as áreas onde tal diferença for importante.
§ 2º As diferenças de pressão devem ser registradas regularmente.
Art. 412. Deve ser evitado o acesso desnecessário de materiais e pessoas às áreas críticas.
Parágrafo único. Quando necessário, o acesso deve ser realizado através de barreiras físicas.
Seção V
Equipamentos
Art. 413. Não devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem áreas limpas de grau A ou B às áreas que apresentem grau de classificação de ar inferior, a menos que a própria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um túnel esterilizador).
Art. 414. Quando possível, os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método.
Art. 415. Sempre que for possível, a disposição dos equipamentos e das utilidades deve ser projetada e instalada de modo que as operações de manutenção e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das áreas limpas.
Parágrafo único. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manutenção devem ser novamente esterilizados depois de ser remontados, sempre que possível.
Art. 416. Quando a manutenção dos equipamentos for feita dentro de áreas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas também limpos/desinfetados.
Parágrafo único. Se os padrões de limpeza exigidos e/ou de assepsia das áreas não tiverem sido mantidos durante o serviço de manutenção, as áreas devem ser limpas e desinfetadas para que a produção seja reiniciada.
Art. 417. Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtração de ar e os sistemas de produção de água, devem ser submetidos a um plano de manutenção periódica, validação e monitoramento.
Parágrafo único. Deve ser documentada a aprovação do uso dos equipamentos após o serviço de manutenção.
Art. 418. As instalações de tratamento e de distribuição de água devem ser projetadas, construídas e mantidas de forma a assegurar a produção confiável de água de qualidade apropriada.
§ 1º O sistema não deve ser operado além de sua capacidade instalada.
§ 2º Deve ser considerada a previsão de um programa de monitoramento e de manutenção do sistema de água.
§ 3º A água para injetáveis deve ser produzida, estocada e distribuída de maneira a prevenir o crescimento de microorganismos.
Seção VI
Finalização das Etapas de Fabricação
Art. 419. Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados.
§ 1º Amostras devem ser controladas em relação a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos.
§ 2º No caso de recipientes fechados a vácuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manutenção do vácuo conforme período de tempo pré-determinado.
Art. 420. Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados individualmente.
§ 1º Se a inspeção for visual, deve ser feita sob condições adequadas e controladas de luz e de contraste.
§ 2º Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual periódicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso, e ter intervalos de descanso freqüentes no período de trabalho.
§ 3º Se forem utilizados outros métodos de inspeção, o processo deve ser validado e o desempenho do equipamento deve ser verificado periodicamente. Os resultados devem ser registrados.
Seção VII
Tecnologia de Isoladores
Art. 421. A utilização da tecnologia de isoladores para minimizar as intervenções humanas nas áreas de produção pode resultar em um significativo decréscimo do risco de contaminação microbiológica proveniente do ambiente em produtos preparados assepticamente.
Parágrafo único. Para atingir este objetivo, o isolador deve ser desenhado, projetado e instalado de forma que o ar em seu interior possua a qualidade requerida para o processo.
Art. 422. A entrada e a retirada de materiais do isolador são algumas das principais fontes de contaminação. Portanto, devem existir procedimentos para a realização dessas operações.
Art. 423. A classificação do ar requerida para o ambiente circundante ao isolador depende do seu desenho e da sua aplicação.
Parágrafo único. O ambiente circundante deve ser controlado e para processos assépticos deve haver uma classificação de no mínimo grau D.
Art. 424. Os isoladores somente devem ser utilizados após validação. A validação deve considerar todos os fatores críticos da tecnologia de isoladores como, por exemplo, a qualidade interna e externa do isolador, sanitização, processo de transferência de materiais e integridade do isolador.
Art. 425. O monitoramento deve ser realizado rotineiramente e deve incluir testes de vazamento do isolador e das luvas/mangas.
Seção VIII
Tecnologia de Sopro/Envase/Selagem (Blow/fill/seal technology)
Art. 426. As unidades de sopro/envase/selagem são equipamentos desenhados para, em operação contínua, formar recipientes a partir de granulados termoplásticos, envasar e selar.
§ 1º Equipamentos de sopro/envase/selagem usados para operações assépticas, os quais sejam dotados de um sistema de insuflamento de ar grau A, podem ser instalados em ambiente no mínimo grau C, desde que sejam utilizadas vestimentas para grau A/B.
§ 2º O ambiente deve cumprir com os limites de partículas viáveis e não viáveis.
§ 3º Os equipamentos de sopro/envase/selagem usados na produção de produtos esterilizados terminalmente devem ser instalados em ambiente no mínimo grau D.
Art. 427. Devem ser atendidos no mínimo os seguintes requisitos:
I - desenho e qualificação de equipamentos;
II - validação e reprodutibilidade da limpeza no local, bem como sua esterilização no local;
III - classificação de limpeza da área onde o equipamento está instalado;
IV - treinamento e vestimenta dos operadores; e
V - intervenções nas zonas críticas do equipamento, incluindo qualquer montagem asséptica anterior ao início do envase.
TÍTULO IV
PRODUTOS BIOLÓGICOS
CAPÍTULO I
ABRANGÊNCIA
Art. 428. O objetivo deste Título é complementar as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos", reforçando os pontos específicos sobre a fabricação de produtos biológicos.
Art. 429. Os procedimentos regulamentares necessários para o controle de produtos biológicos são, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricação utilizadas.
Parágrafo único. Os procedimentos de fabricação contidos nesta resolução incluem medicamentos cujos ativos foram obtidos por meio de:
I - crescimento de cepas de microrganismos e de células eucarióticas;
II - extração de substâncias a partir de tecidos ou fluidos biológicos de origem humana, animal ou vegetal (alergênicos);
III - técnica de DNA recombinante (rDNA);
IV - técnica de hibridoma; e
V - multiplicação de microrganismos em embriões ou em animais.
Art. 430. Os produtos biológicos fabricados com estas tecnologias incluem alergênicos, antígenos, vacinas, hormônios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterólogos), imunoglobulinas (incluindo anticorpos monoclonais), produtos de fermentação (incluindo produtos derivados de rDNA).
CAPÍTULO II
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Art. 431. A fabricação de produtos biológicos deve ser feita de acordo com os princípios básicos das Boas Práticas de Fabricação (BPF). Em conseqüência, os pontos tratados neste Título são considerados complementares às normas gerais estabelecidas nas "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produção e controle de qualidade de medicamentos biológicos.
Art. 432. A forma como os produtos biológicos são produzidos, controlados e administrados tornam certas precauções especiais necessárias. Ao contrário dos produtos farmacêuticos convencionais, que normalmente são fabricados e controlados por técnicas químicas e físicas reprodutíveis, os produtos biológicos são fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biológicos passíveis de variabilidade.
Art. 433. Os processos de produção de biológicos têm uma variabilidade intrínseca e, portanto, a natureza dos subprodutos não é constante. Por esta razão, na fabricação de produtos biológicos é ainda mais crítico o cumprimento das recomendações estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produção.
Art. 434. O controle de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de técnicas biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas. O controle durante o processo adquire grande importância na produção dos produtos biológicos, porque certos desvios da qualidade podem não ser detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto terminado.
CAPÍTULO III
PESSOAL
Art. 435. Durante a jornada de trabalho, o pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalações onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que se apliquem medidas de descontaminação claramente definidas, incluindo a troca de uniforme e calçados.
Art. 436. O pessoal designado para a produção deve ser distinto do pessoal responsável pelo cuidado dos animais.
Art. 437. Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produção, manutenção, controle e biotérios deve ser imunizado com vacinas específicas e, quando necessário, submetido a provas periódicas para detecção de sinais de doenças infecto-contagiosas.
Art. 438. Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorado por exames médicos periódicos.
Art. 439. No caso da fabricação de derivados de sangue ou de plasma humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B.
APÍTULO IV
INSTALAÇÕES E EQUIPAMENTOS
Art. 440. Deve-se evitar a disseminação pelo ar dos microrganismos patógenos manipulados na produção.
Art. 441. As áreas utilizadas para processamento de tecidos animais e microrganismos não utilizados no processo de produção, assim como as destinadas aos ensaios com animais ou microrganismos, devem ser separadas das instalações utilizadas para a produção de produtos biológicos estéreis, com sistemas de ventilação independentes e pessoal distinto.
Art. 442. Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, o desenho e a disposição das instalações e equipamentos devem permitir limpeza e sanitização efetivas após a produção e, quando necessário, descontaminação por meio de esterilização e/ou fumigação. Todos os processos utilizados devem ser validados.
Art. 443. Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, protejam o operador da contaminação com o referido microrganismo.
Art. 444. Produtos biológicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxóides, extratos de bactérias, inclusive os preparados pelas técnicas de DNA recombinante podem, uma vez inativados, ser envasados nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o envase, incluindo limpeza e esterilização.
Art. 445. Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inativação.
§ 1º Quando em uma instalação ou conjunto de instalações são realizadas preparações de microrganismos esporulados, deve ser produzido somente um produto de cada vez.
§ 2º Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, em todas as etapas devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas exclusivamente para cada um desses produtos.
Art. 446. As etapas até a inativação viral da fabricação de produtos derivados do sangue ou plasma humanos devem ser realizadas em instalações e equipamentos destinados exclusivamente para esse propósito.
§ 1º Após a inativação viral, podem ser envasados nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos estéreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o envase, incluindo limpeza e esterilização.
§ 2º Todos os processos utilizados devem ser validados e o risco deve ser avaliado.
Art. 447. A contaminação cruzada deve ser evitada por meio da adoção das seguintes medidas, quando aplicável:
I - realizar a produção e o envase em áreas segregadas;
II - evitar a produção de diferentes produtos ao mesmo tempo, a menos que estejam em áreas fisicamente segregadas;
III - transferir os materiais biológicos com segurança;
IV - trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes;
V - limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;
VI - tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;
VII - utilizar "sistemas fechados" na produção;
VIII - tomar precauções para prevenir a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação e misturas);
IX - proibir a entrada de amostras de espécimes patológicas não utilizadas no processo de produção nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas; e
X - utilizar recipientes esterilizados e, quando apropriado, recipientes com carga microbiana documentadamente baixa.
Art. 448. A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva de ar.
Parágrafo único. Todos os organismos considerados patógenos devem ser manipulados com pressão negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em questão.
Art. 449. As áreas onde se manipulam microorganismos patógenos devem ter sistema exclusivo de circulação do ar e este não deve ser recirculado.
§ 1º O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficiência devem ser verificados periodicamente.
§ 2º Os filtros utilizados devem ser incinerados após o descarte.
Art. 450. Quando forem utilizados microorganismos patógenos na produção, devem existir sistemas específicos de descontaminação de efluentes.
Art. 451. As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esterilização.
CAPÍTULO V
INSTALAÇÕES PARA OS ANIMAIS
Art. 452. Os animais empregados na produção e no controle de qualidade devem ser alojados em instalações independentes das demais áreas da empresa, que possuam sistemas independentes de ventilação.
Art. 453. O projeto das instalações e os materiais de construção utilizados devem permitir a manutenção das áreas em condições higiênicas e possuir proteção contra entrada de insetos e de outros animais.
Art. 454. O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da área.
Art. 455. As instalações para o cuidado dos animais devem incluir área de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e área adequada para armazenar os alimentos.
Art. 456. Devem existir instalações adequadas para inoculação de animais.
Parágrafo único. Esta atividade deve ser realizada em área separada daquelas onde há animais mortos.
Art. 457. Deve existir instalação para a desinfecção das gaiolas, se possível, com esterilização por vapor.
Art. 458. É necessário controlar e registrar o estado de saúde dos animais utilizados.
Art. 459. São necessárias precauções especiais quando se utilizam macacos na produção ou no controle de qualidade.
Art. 460. O acondicionamento, armazenamento, transporte, tratamento e disposição final de resíduos gerados por animais, inclusive dejetos e cadáveres, devem ser realizados de forma segura e seguir a regulamentação específica.
TÍTULO V
VALIDAÇÃO
CAPÍTULO I
INTRODUÇÃO
Art. 461. A validação é uma parte essencial de Boas Práticas e Fabricação (BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular.
§ 1º Os princípios básicos da garantia da qualidade têm como objetivo a produção de produtos adequados ao uso pretendido.
Estes princípios são:
I - a qualidade, a segurança e a eficácia devem ser projetadas e definidas para o produto;
II - a qualidade não pode ser inspecionada ou testada no produto; e
III - cada etapa crítica do processo de fabricação deve ser validada. Outras etapas do processo devem estar sob controle para que os produtos sejam consistentemente produzidos e que atendam a todas as especificações definidas e requisitos de qualidade.
§ 2º A validação de processos e sistemas é fundamental para se atingir os objetivos. É por meio do projeto e validação que um fabricante pode estabelecer com confiança que os produtos fabricados irão consistentemente atender as suas especificações.
§ 3º A documentação associada à validação deve incluir:
I - Procedimentos Operacionais Padrão (POP);
II - especificações;
III - Plano Mestre de Validação (PMV);
IV - protocolos e relatórios de qualificação; e
V - protocolos e relatórios de validação.
CAPÍTULO II
RELAÇÃO ENTRE VALIDAÇÃO E QUALIFICAÇÃO
Art. 462. A validação e a qualificação são essencialmente componentes de mesmo conceito.
§ 1º O termo qualificação é normalmente utilizado para equipamentos, utilidades e sistemas, enquanto validação aplicada a processos.
§ 2º A qualificação constitui-se uma parte da validação.
CAPÍTULO III
VALIDAÇÃO
Seção I
Abordagens para Validação
Art. 463. Existem duas abordagens básicas para a validação - uma baseada em evidências obtidas por meio de testes (validação concorrente e prospectiva) e uma baseada na análise de dados históricos (validação retrospectiva).
§ 1º Sempre que possível, a validação prospectiva é preferível.
§ 2º A validação retrospectiva não é mais encorajada e não é aplicável à fabricação de produtos estéreis.
Art. 464. A validação concorrente e a validação prospectiva podem incluir:
I - testes exaustivos do produto, o qual pode envolver amostragem abrangente (com a estimativa dos limites de confiança para os resultados individuais) e a demonstração da homogeneidade intra e entre lotes;
II - simulação das condições do processo;
III - testes de desafio/pior caso, os quais determinam a robustez do processo; e
IV - controle dos parâmetros do processo monitorados durante as corridas normais de produção para se obter informações adicionais sobre a confiabilidade do processo.
Seção II
Escopo da Validação
Art. 465. Deve haver um sistema eficiente e apropriado, incluindo estrutura organizacional e da documentação, pessoal suficiente e recursos financeiros para a realização da validação no prazo previsto.
Parágrafo único. A Gerência e as pessoas responsáveis pela Garantia da Qualidade devem estar envolvidas.
Art. 466. Os responsáveis pela realização da validação devem possuir experiência e qualificação apropriadas e representar diferentes departamentos dependendo do trabalho de validação a ser realizado.
Art. 467. Deve haver um programa específico para as atividades de validação.
Art. 468. A validação deve ser realizada de um modo estruturado, de acordo com procedimentos e protocolos documentados.
Art. 469. A validação deve ser realizada:
I - para instalações, equipamentos, utilidades (ex: água, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos;
II - em intervalos periódicos; e
III - quando mudanças maiores forem introduzidas.
Parágrafo único. Requalificações ou revalidações periódicas podem ser substituídas, quando apropriado, pela avaliação periódica dos dados e informações.
Art. 470. A validação deve ser realizada de acordo com protocolos escritos.
Parágrafo único. Ao final, deve ser elaborado um relatório da validação.
Art. 471. A validação deve ser conduzida durante um período de tempo, por exemplo, até que sejam avaliados no mínimo três lotes consecutivos (escala industrial) para demonstrar a consistência do processo. Situações de "pior caso" devem ser consideradas.
Art. 472. Deve haver uma clara distinção entre controle em processo e validação.
Parágrafo único. O controle em processo abrange testes realizados durante a produção de cada lote de acordo com especificações e métodos estabelecidos na fase de desenvolvimento, com o objetivo de monitorar o processo continuamente.
Art. 473. Quando uma nova fórmula ou método de fabricação é adotado, devem ser tomadas medidas para demonstrar a sua adequabilidade ao processo de rotina.
Parágrafo único. O processo definido, utilizando materiais e equipamentos especificados, deve resultar em rendimento consistente de um produto de qualidade requerida.
Art. 474. Os fabricantes devem identificar o que é necessário validar para provar que os aspectos críticos de suas operações estão sob controle.
§ 1º Mudanças significativas nas instalações, equipamentos, sistemas e processos que possam afetar a qualidade do produto devem ser validadas.
§ 2º Uma avaliação de risco deve ser utilizada para determinar o escopo e a extensão da validação.
CAPÍTULO IV
QUALIFICAÇÃO
Art. 475. A qualificação deve estar completa antes da validação ser conduzida.
Parágrafo único. O processo de qualificação deve constituir-se em processo sistemático e lógico, bem como ser iniciado pelas fases de projeto das instalações, equipamentos e utilidades.
Art. 476. Dependendo da função e operação do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas situações, somente se fazem necessárias a qualificação de instalação (QI) e a qualificação de operação (QO), assim como a operação correta do equipamento, utilidades ou sistemas pode ser considerada um indicador suficiente de seu desempenho (QD).
Parágrafo único. Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e calibrados, além de ser submetidos à manutenção preventiva.
Art. 477. Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas críticos, necessitam da qualificação de instalação (QI), de operação (QO) e de desempenho (QD).
CAPÍTULO V
CALIBRAÇÃO E VERIFICAÇÃO
Art. 478. A calibração e verificação de equipamentos, instrumentos e outros aparelhos, utilizados na produção e controle de qualidade, devem ser realizadas em intervalos regulares.
Art. 479. O pessoal responsável pela realização da calibração e manutenção preventiva deve possuir treinamento e qualificação apropriados.
Art. 480. Um programa de calibração deve estar disponível e deve fornecer informações tais como padrões de calibração e limites, pessoas designadas, intervalos de calibração, registros e ações a serem adotadas quando forem identificados problemas.
Art. 481. Os padrões utilizados em calibração devem ser rastreáveis à Rede Brasileira de Calibração.
Art. 482. Os equipamentos, instrumentos e outros aparelhos calibrados devem ser etiquetados, codificados ou de alguma forma identificados para indicar o status de calibração e a data da próxima recalibração.
Art. 483. Quando o equipamento, o instrumento ou outro aparelho não for utilizado por certo período de tempo, seu estado de funcionamento e calibração devem ser verificados antes do uso com intuito de demonstrar satisfatoriedade.
CAPÍTULO VI
PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO
Art. 484. O PMV deve conter os elementos chave do programa de validação. Deve ser conciso e claro, bem como conter, no mínimo:
I - uma política de validação;
II - estrutura organizacional das atividades de validação;
III - sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda deverão ser validados (situação atual e programação);
IV - modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatório) ou referência a eles;
V - planejamento e cronograma;
VI - controle de mudanças; e
VII - referências a outros documentos existentes.
CAPÍTULO VII
PROTOCOLOS DE QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO
Art. 485. Devem existir protocolos de qualificação e validação que descrevam os estudos a serem conduzidos.
Art. 486. Os protocolos devem incluir, no mínimo, as seguintes informações:
I - objetivos do estudo;
II - local/planta onde será conduzido o estudo;
III - responsabilidades;
IV - descrição dos procedimentos a serem seguidos;
V - equipamentos a serem usados, padrões e critérios para produtos e processos relevantes;
VI - tipo de validação;
VII - processos e/ou parâmetros;
VIII - amostragem, testes e requisitos de monitoramento; e
IX - critérios de aceitação.
Art. 487. Deve haver uma descrição de como os resultados dos estudos de qualificação e validação serão analisados.
Art. 488. O protocolo deve estar aprovado antes do início da validação propriamente dita. Qualquer mudança no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada.
CAPÍTULO VIII
RELATÓRIOS DE QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO
Art. 489. Devem ser elaborados relatórios das qualificações e validações realizadas.
Art. 490. Os relatórios devem refletir os protocolos seguidos e contemplar, no mínimo, o título, o objetivo do estudo, bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados e ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados.
Art. 491. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação previamente estabelecidos.
§ 1º Os resultados devem atender aos critérios de aceitação.
§ 2º Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa.
§ 3º Se os desvios forem aceitos, devem ser justificados.
§ 4º Quando necessário, devem ser conduzidos estudos adicionais.
Art. 492. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de qualificação e validação devem aprovar o relatório completo.
Art. 493. A conclusão do relatório deve expressar de forma clara se a qualificação e/ou validação foi considerada bem sucedida.
Art. 494. A Garantia da Qualidade deve aprovar o relatório depois da revisão final. O critério de aprovação deve estar de acordo com o sistema de garantia da qualidade da empresa.
Art. 495. Quaisquer desvios encontrados durante o processo de validação devem ser investigados e documentados. Podem ser necessárias ações corretivas.
CAPÍTULO IX
ESTÁGIOS DA QUALIFICAÇÃO
Art. 496. Existem quatro estágios de qualificação:
I - qualificação de projeto (QP);
II - qualificação de instalação (QI);
III - qualificação de operação (QO); e
IV - qualificação de desempenho (QD).
Art. 497. Todos os procedimentos para operação, manutenção e calibração devem ser preparados durante a qualificação.
Art. 498. Devem ser realizados treinamentos dos operadores e os registros devem ser mantidos.
Seção I
Qualificação de Projeto
Art. 499. A qualificação de projeto deve fornecer evidências documentadas de que as especificações do projeto foram atendidas de acordo com os requerimentos do usuário e as Boas Práticas de Fabricação.
Seção II
Qualificação de Instalação
Art. 500. A qualificação de instalação deve fornecer evidências documentadas de que a instalação foi finalizada de forma satisfatória.
Art. 501. Especificações de compra, desenhos, manuais, listas de partes dos equipamentos e detalhes do fornecedor devem ser verificados durante a qualificação de instalação.
Art. 502. Instrumentos de controle e medidas devem ser calibrados.
Seção III
Qualificação de Operação
Art. 503. A qualificação operacional deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes operam de acordo com as especificações operacionais.
Art. 504. Os testes devem ser desenhados para demonstrar operação satisfatória nas faixas normais de operação, bem como nos limites de suas condições operacionais (incluindo condições de pior caso).
Art. 505. Os controles de operação, alarmes, interruptores, painéis e outros componentes operacionais devem ser testados.
Art. 506. As medidas realizadas de acordo com uma abordagem estatística devem ser minuciosamente descritas.
Seção IV
Qualificação de Desempenho
Art. 507. A qualificação de desempenho deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes demonstrem desempenho consistente de acordo com as especificações de uso em rotina.
Art. 508. Os resultados dos testes devem ser coletados durante um período de tempo para demonstrar consistência.
Seção V
Requalificação
Art. 509. A requalificação deve ser realizada de acordo com um cronograma definido.
Parágrafo único. A freqüência de requalificação pode ser determinada com base em fatores como a análise de resultados relacionados com a calibração, verificação e manutenção.
Art. 510. Deve haver requalificação periódica, bem como requalificação após mudanças (tais como mudanças em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manutenção e deslocamentos).
Parágrafo único. Pode haver um programa de revisão periódica para os equipamentos que forneça suporte para a avaliação da periodicidade da requalificação.
Art. 511. A necessidade de requalificação após mudanças deve ser considerada pelo procedimento de controle de mudanças.
Seção VI
Revalidação
Art. 512. Processos e procedimentos devem ser submetidos à revalidação para garantir que se mantenham capazes de atingir os resultados esperados.
Art. 513. A necessidade de revalidação após mudanças deve ser considerada pelo procedimento de controle de mudanças.
Art. 514. A revalidação deve ser feita de acordo com um cronograma definido.
Art. 515. A freqüência e a extensão da revalidação periódica devem ser determinadas com base em uma avaliação de risco e na revisão de dados históricos (programa de revisão periódica).
Seção VII
Revalidação Periódica
Art. 516. Devem ser realizadas revalidações periódicas, para verificar mudanças no processo que podem ocorrer gradualmente ao longo de um período de tempo, ou pelo desgaste dos equipamentos.
Art. 517. Quando uma revalidação periódica for realizada, os seguintes documentos devem ser considerados:
I - fórmula mestra e especificações;
II - procedimentos operacionais;
III - registros (ex., registros de calibração, manutenção e limpeza); e
IV - métodos analíticos.
Seção VIII
Revalidação após Mudanças
Art. 518. A revalidação após mudança deve ser realizada quando a mudança puder afetar o processo, procedimento, qualidade do produto e/ou as características do produto.
Parágrafo único. A revalidação deve ser considerada como parte do procedimento de controle de mudança.
Art. 519. A extensão da revalidação depende da natureza e da significância da mudança.
Art. 520. As mudanças não devem afetar adversamente a qualidade do produto ou as características do processo.
Art. 521. As mudanças que requeiram revalidação devem ser definidas no plano de validação e podem incluir:
I - alteração de materiais de partida (incluindo propriedades físicas como densidade, viscosidade ou distribuição de tamanho de partículas, que afetem o processo ou produto);
II - alteração do fabricante de matérias-primas;
III - transferência de processo para outra planta (incluindo mudança de instalações que influenciem o processo);
IV - alterações do material de embalagem primária (ex: substituição de plástico por vidro);
V - alterações no processo de fabricação (ex: tempos de mistura, temperaturas de secagem);
VI - alterações no equipamento (ex: adição de sistemas de detecção automática, instalação de novo equipamento, revisões maiores
do maquinário ou dos aparatos e avarias);
VII - alterações na área de produção e sistemas de suporte (ex: rearranjo de áreas, novo método de tratamento de água);
VIII - aparecimento de tendências de qualidade negativas;
IX - aparecimento de novas descobertas baseadas no conhecimento corrente (ex: novas tecnologias); e
X - alterações em sistemas de suporte;
Parágrafo único. Alterações de equipamentos que envolvam a substituição do equipamento por um equivalente normalmente não requerem revalidação. Por exemplo, uma bomba centrífuga nova que esteja substituindo um modelo mais antigo não necessariamente implica revalidação.
CAPÍTULO X
CONTROLE DE MUDANÇAS
Art. 522. A empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanças com o objetivo de manter sob controle as alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados, bem como sobre processos e procedimentos já validados, podendo ou não ter influência na qualidade dos produtos fabricados.
Art. 523. O procedimento deve descrever as ações a serem adotadas, incluindo a necessidade e a extensão da qualificação ou validação a serem realizadas.
Art. 524. As mudanças devem ser formalmente requisitadas, documentadas e aprovadas antes da implementação. Os registros devem ser mantidos.
CAPÍTULO XI
PESSOAL
Art. 525. Deve ser demonstrado que o pessoal possui qualificação apropriada, quando relevante.
Art. 526. O pessoal que requer qualificação inclui, por exemplo:
I - analistas de laboratório;
II - pessoal responsável pela execução de procedimentos críticos;
III - pessoal responsável por realizar entrada de dados em sistemas computadorizados; e
IV - avaliadores de risco.
TÍTULO VI
ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO
CAPÍTULO I
EXIGÊNCIAS GERAIS PARA SISTEMAS DE ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO
Art. 527. Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de qualidade apropriada.
§ 1º Os sistemas não devem ser operados além de sua capacidade planejada.
§ 2º A água deve ser produzida, armazenada e distribuída de forma a evitar contaminação microbiológica, química ou física.
Art. 528. Qualquer manutenção ou modificação não planejada deve ser aprovada pela Garantia da Qualidade.
Art. 529. As fontes de água e a água tratada devem ser monitoradas regularmente quanto à qualidade química e microbiológica.
§ 1º O desempenho dos sistemas de purificação, armazenamento e distribuição deve ser monitorado.
§ 2º Os registros dos resultados do monitoramento e das ações tomadas devem ser mantidos por um período definido de tempo.
Art. 530. O grau de tratamento da água deve considerar a natureza e o uso pretendido do intermediário ou produto terminado, bem como a etapa no processo de produção na qual a água é utilizada.
Art. 531. Quando a sanitização química dos sistemas de água fizer parte do programa de controle de biocontaminação, deve ser utilizado um procedimento para garantir que o agente sanitizante foi retirado com eficácia.
CAPÍTULO II
ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA ÁGUA
Seção I
Água Potável
Art. 532. A água potável deve ser fornecida sob pressão positiva contínua em um sistema de encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar à contaminação de qualquer produto.
Art. 533. Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a água atende aos padrões exigidos para água potável.
Seção II
Água Purificada
Art. 534. A água purificada deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA.
Art. 535. O sistema de purificação de água deve ser projetado de forma a evitar a contaminação e proliferação microbiológicas.
Seção III
Água para Injetáveis
Art. 536. A água para injetáveis deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA.
Art. 537. A água para injetáveis deve ser utilizada em preparações de produtos estéreis.
Parágrafo único. A água para injetáveis também deve ser utilizada no enxágüe final após limpeza de equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estéreis.
Art. 538. O vapor, quando entrar em contato com um produto estéril em seu recipiente final ou em equipamentos para preparação de produtos estéreis, deve atender às especificações para água para injetáveis, quando condensado.
CAPÍTULO III
MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DA ÁGUA
Seção I
Considerações Gerais
Art. 539. O método escolhido de purificação da água, ou seqüência de etapas de purificação, deve ser apropriado à aplicação em questão.
Parágrafo único. Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o método de tratamento da água:
I - a especificação da qualidade da água;
II - o rendimento ou eficiência do sistema de purificação;
III - a qualidade da água de alimentação e as alterações sazonais; e
IV - a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de água em funcionamento.
Art. 540. As especificações para os equipamentos de purificação da água, sistemas de armazenamento e distribuição devem considerar os seguintes itens:
I - risco de contaminação a partir de lixívias de materiais de contato;
II - impacto adverso de materiais de contato adsorvíveis;
III - projeto que permita a sanitização do sistema, quando exigido;
IV - resistência à corrosão;
V - ser livre de vazamentos;
VI - configuração para evitar a proliferação microbiológica;
VII - tolerância a agentes de limpeza e sanitização (térmicos e/ou químicos);
VIII - capacidade do sistema e exigências de produção; e
IX - instalação de todos os instrumentos, pontos de amostragem necessários para permitir que todos os parâmetros críticos do sistema sejam monitorados.
Art. 541. O projeto, a configuração e o desenho dos equipamentos de purificação da água e dos sistemas de armazenamento e distribuição também devem considerar as seguintes variáveis físicas:
I - espaço disponível para a instalação;
II - cargas estruturais sobre os prédios;
III - possibilidade de acesso adequado para manutenção; e
IV - capacidade de manusear produtos químicos de regeneração e sanitização química com segurança.
Seção II
Produção de Água Potável
Art. 542. A qualidade da água potável deve ser monitorada de forma rotineira.
§ 1º Devem ser realizados testes adicionais, caso haja qualquer alteração na fonte da água bruta, nas técnicas de tratamento ou na configuração do sistema.
§ 2º Se a qualidade da água potável mudar significativamente, o uso direto dessa água em processos farmacêuticos, ou como água de alimentação para etapas posteriores de tratamento, deve ser revisto e o resultado da revisão deve ser documentado.
Art. 543. Nos casos em que a água potável for derivada de um sistema próprio para o tratamento de água bruta, as etapas de tratamento da água utilizadas e a configuração do sistema devem ser documentadas.
Parágrafo único. As alterações no sistema ou em seu funcionamento não devem ser realizadas até que se conclua a revisão e a alteração seja aprovada pela Garantia da Qualidade.
Art. 544. Nos casos em que a água potável é armazenada e distribuída, os sistemas de armazenamento devem permitir a manutenção da qualidade da água antes do seu uso.
§ 1º Após qualquer armazenamento, devem ser realizados testes de acordo com uma metodologia definida.
§ 2º Quando a água é armazenada, o seu uso deve garantir uma renovação suficiente para prevenir estagnação.
Art. 545. O equipamento e os sistemas utilizados para produzir água potável devem permitir a drenagem e sanitização.
Parágrafo único. Os tanques de armazenamento devem ser fechados com respiradores protegidos adequadamente e devem permitir a inspeção visual, drenagem e sanitização.
Seção III
Produção de Água Purificada
Art. 546. Os seguintes itens devem ser considerados ao configurar um sistema de purificação de água:
I - a qualidade da água de alimentação e sua variação sazonal;
II - a especificação exigida de qualidade da água;
III - a seqüência exigida de etapas de purificação;
IV - a extensão exigida do pré-tratamento para proteger os passos finais de purificação;
V - a otimização do desempenho, incluindo rendimento e eficiência da unidade de tratamento;
VI - a localização adequada dos pontos de amostragem, de forma a evitar contaminação; e
VII - a adoção de instrumentos para medida de alguns parâmetros do sistema, por exemplo: fluxo, pressão, temperatura, condutividade, pH e carbono orgânico total.
Art. 547. Deve ser feita a avaliação periódica de possíveis contaminações microbiológicas de filtros de areia, filtros multi-meios, leitos de carvão ativado e abrandadores, no caso da existência destes.
§ 1º Devem ser adotadas medidas para o controle de contaminação, como retrolavagem, sanitização química ou térmica e regeneração freqüente, de forma a evitar a contaminação do sistema e formação de biofilmes.
§ 2º Deve-se considerar a possibilidade de todos os componentes de tratamento da água serem mantidos com fluxo contínuo para inibir o crescimento de microorganismos.
Art. 548. Devem ser adotados mecanismos de controle microbiológico e sanitização para os sistemas de água purificada mantidos em temperatura ambiente, pois esses são particularmente suscetíveis à contaminação microbiológica, principalmente quando os equipamentos ficarem estáticos durante períodos de pouca ou nenhuma demanda de água.
Seção IV
Produção de Água para Injetáveis
Art. 549. Os seguintes itens devem ser considerados no planejamento de um sistema de produção de água para injetáveis:
I - a qualidade da água de alimentação;
II - a especificação exigida de qualidade da água;
III - a otimização do tamanho do gerador de água, a fim de evitar freqüentes inícios/paradas do sistema; e
IV - as funções de descarga e esvaziamento.
CAPÍTULO IV
SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO, ARMAZENAMENTO E DISTRIBUIÇÃO DE ÁGUA
Seção I
Geral
Art. 550. O sistema de armazenamento e distribuição deve ser configurado para evitar a recontaminação da água após o tratamento e deve ser submetido a uma combinação de monitoramento online e offline para garantir que a especificação apropriada da água seja mantida.
Seção II
Materiais que Entram em Contato com Sistemas de Água para Uso Farmacêutico
Art. 551. Os materiais que entram em contato com a água para uso farmacêutico, incluindo a tubulação, válvulas e armações, lacres, diafragmas e instrumentos devem ser selecionados para satisfazer os seguintes objetivos:
I - compatibilidade: todos os materiais usados devem ser compatíveis com a temperatura e as substâncias químicas utilizadas pelo sistema ou dentro dele;
II - prevenção de vazamento: todos os materiais que entram em contato com a água para uso farmacêutico não podem apresentar vazamentos dentro da faixa de temperatura de trabalho;
III - resistência à corrosão: a água purificada e a água para injetáveis são altamente corrosivas. Para evitar falha do sistema e contaminação da água, os materiais selecionados devem ser apropriados, o processo de soldagem deve ser controlado cuidadosamente, e todos os vedantes e componentes devem ser compatíveis com a tubulação utilizada. O sistema deve ser submetido à passivação após a instalação inicial ou após modificação. Quando a passivação é realizada, o sistema deve ser totalmente limpo antes do uso, e o processo de passivação deve ser realizado em consonância com um procedimento documentado claramente definido;
IV - acabamento interno liso: devem ser utilizadas superfícies internas lisas que ajudam a eviter aspereza e fissuras no sistema de água para uso farmacêutico;
V - soldagem: os materiais selecionados do sistema devem ser facilmente soldados, de forma controlada;
VI - desenho de flanges ou juntas: quando são utilizadas flanges ou juntas, devem ter desenho higiênico ou sanitário. Devem ser realizadas verificações para garantir que os lacres corretos são usados e que estão encaixados e ajustados corretamente;
VII - documentação: todos os componentes do sistema devem ser plenamente documentados; e
VIII - materiais: devem ser utilizados materiais adequados que possam ser considerados como elementos sanitários do sistema.
Seção III
Sanitização do Sistema e Controle da Carga Microbiológica
Art. 552. Os equipamentos de tratamento de água e os sistemas de armazenamento e distribuição utilizados para água purificada e água para injetáveis devem ser projetados a fim de evitar a contaminação microbiológica durante o uso e proporcionar o emprego de técnicas de sanitização ou esterilização do sistema após intervenções para manutenção ou modificação.
Parágrafo único. As técnicas de sanitização ou esterilização empregadas devem ser consideradas durante o planejamento do projeto do sistema e seu desempenho deve ser comprovado durante as atividades de qualificação.
Art. 553. Sistemas que funcionam e são mantidos em temperaturas elevadas, na faixa de 70-80ºC, em geral, são menos suscetíveis à contaminação microbiológica do que sistemas mantidos em temperaturas mais baixas.
Parágrafo único. Quando se exigem temperaturas mais baixas, devido aos processos de tratamento de água empregados ou às exigências de temperatura para a água em uso, devem ser tomadas precauções especiais pra evitar o ingresso e a proliferação de contaminantes microbiológicos.
Seção IV
Capacidade de Recipientes para Armazenamento
Art. 554. A capacidade do recipiente de armazenamento deve ser determinada com base nos seguintes requisitos:
I - é necessário estabelecer uma capacidade intermediária entre a capacidade de geração do sistema de água e o consumo nos diferentes pontos de uso;
II - o equipamento de tratamento da água deve funcionar continuamente por períodos significativos de tempo para evitar ineficiência e desgaste, o que ocorre quando o equipamento é ligado e desligado com freqüência; e
III - a capacidade deve ser suficiente para oferecer reserva de curto prazo em caso de falha do equipamento de tratamento da água ou de incapacidade de produção devido à sanitização ou ciclo de regeneração.
Seção V
Controle de Contaminação de Recipientes para Armazenamento
Art. 555. Os seguintes itens devem ser considerados para o controle eficiente de contaminação:
I - o espaço entre a superfície da água e a tampa do reservatório é uma área de risco em que gotas de água e ar podem entrar em contato em temperaturas que incentivam a proliferação de microorganismos;
II - os reservatórios devem ser configurados para evitar zonas mortas em que possa haver contaminação microbiológica;
III - filtros de ventilação são colocados em reservatórios para permitir que o nível interno de líquido flutue. Os filtros devem reter bactérias, devem ser hidrofóbicos e devem ser configurados idealmente para permitir teste de integridade no local. Testes offline também são aceitáveis; e
IV - quando são utilizadas válvulas de alívio de pressão e discos de ruptura em reservatórios para protegê-los contra pressurização excessiva, tais componentes devem ter desenho sanitário.
Seção VI
Exigências para a Tubulação de Distribuição de Água
Art. 556. A distribuição de água purificada e de água para injetáveis deve ser realizada utilizando preferencialmente um anel de circulação contínua.
Parágrafo único. A proliferação de contaminantes dentro do tanque de armazenamento e do anel de distribuição deve ser controlada.
Art. 557. A filtração não deve ser utilizada nos anéis de distribuição ou em pontos de uso para controlar a biocontaminação. Tais filtros podem mascarar a contaminação do sistema.
Art. 558. Quando trocadores de calor são empregados para aquecer ou resfriar água para uso farmacêutico dentro de um sistema, devem ser tomadas precauções para evitar que o equipamento de aquecimento ou resfriamento contamine a água.
Art. 559. As bombas de circulação devem ter desenho sanitário que evitem a contaminação do sistema.
Art. 560. A utilização de técnicas de controle de biocontaminação deve ser considerada isoladamente ou em conjunto, a fim de evitar a utilização de água fora das especificações estabelecidas.
CAPÍTULO V
CONSIDERAÇÕES OPERACIONAIS
Seção I
Qualificação
Art. 561. Todos os sistemas de água para uso farmacêutico são considerados sistemas críticos de qualidade e de impacto direto, portanto devem ser qualificados.
Art. 562. O processo de qualificação deve seguir procedimentos previamente escritos e aprovados. Os dados obtidos devem ser devidamente registrados e revisados para aprovação.
Art. 563. Devem ser consideradas no processo de qualificação possíveis variações sazonais que venham a afetar a qualidade da água para uso farmacêutico.
Seção II
Monitoramento Contínuo do Sistema
Art. 564. Após a conclusão da qualificação do sistema de água, deve ser realizada revisão dos dados obtidos, adotadas ações corretivas e adequação dos procedimentos operacionais, caso necessário. Após a revisão, deve ser estabelecido um plano de monitoramento de rotina.
Art. 565. O monitoramento deve incluir uma combinação de monitoramento online de parâmetros de processo, bem como testes offline para verificação do atendimento às especificações químicas e microbiológicas.
§ 1º As amostras offline devem ser coletadas de pontos de uso e pontos específicos de amostragem.
§ 2º As amostras dos pontos de uso devem ser coletadas de forma similar à adotada quando a água está sendo utilizada.
Art. 566. Devem ser realizados testes para garantir o cumprimento da especificação farmacopéica.
Art. 567. Deve ser realizada análise de tendência dos dados de monitoramento.
CAPÍTULO VI
MANUTENÇÃO DE SISTEMAS DE ÁGUA
Art. 568. Deve ser estabelecido um programa de manutenção do sistema de água, que considere os seguintes itens:
I - freqüência definida para equipamentos e instrumentos do sistema;
II - programa de calibração;
III - procedimentos para tarefas específicas;
IV - controle das peças a serem utilizadas;
V - cronograma e instruções de manutenção;
VI - registro, revisão e aprovação do serviço executado; e
VII - registro e revisão de problemas e falhas durante a manutenção.
CAPÍTULO VII
REVISÕES DO SISTEMA
Art. 569. Os sistemas de água (água purificada e água para injetáveis) devem ser revisados em intervalos regulares adequados.
§ 1º A equipe de revisão deve incluir representantes dasáreas de engenharia, garantia da qualidade, operações e manutenção.
§ 2º A revisão deve considerar tópicos tais como:
I - mudanças realizadas desde a última revisão;
II - desempenho do sistema;
III - confiabilidade;
IV - tendências de qualidade;
V - falhas;
VI - investigações;
VII - resultados fora de especificação obtidos durante monitoramento;
VIII- alterações na instalação;
IX - atualização da documentação de instalação;
X - livros de registros; e
XI - situação da lista atual de procedimentos operacionais.
TÍTULO VII
SISTEMAS DE INFORMAÇÃO COMPUTADORIZADOS
Art. 570. A introdução de um sistema de informação computadorizado na cadeia produtiva, incluindo armazenagem, distribuição e controle de qualidade não exime a necessidade de atender a outros itens da norma.
§ 1º Quando sistemas computadorizados substituirem operações manuais, não pode haver impacto na qualidade do produto.
§ 2º Deve-se considerar o risco de perder aspectos de qualidade do sistema anterior pela redução do envolvimento dos operadores.
Art. 571. Deve existir cooperação entre o pessoal chave e as pessoas responsáveis pelo sistema computadorizado.
§ 1º As pessoas que ocupam posições de responsabilidade devem possuir treinamento para o gerenciamento e utilização dos sistemas que se encontram sob sua responsabilidade.
§ 2º Deve-se assegurar que pessoas com conhecimento necessário estejam disponíveis para assessorar nos aspectos de projeto, desenvolvimento, validação e operação do sistema computadorizado.
Art. 572. A extensão da validação depende de uma série de fatores, incluindo o uso pretendido do sistema, o tipo de validação a ser realizada (retrospectiva, concorrente e prospectiva) e inserção de novos elementos.
Art. 573. A validação deve ser considerada parte do ciclo de vida de um sistema computadorizado, que compreende as etapas de planejamento, especificação, programação, teste, documentação, operação, monitoramento, manutenção e mudança.
Art. 574. Os sistemas computadorizados devem ser instalados em locais onde fatores externos não interfiram em seu funcionamento.
Art. 575. Deve existir uma documentação detalhada do sistema e essa deve ser mantida atualizada. Esta descrição pode incluir diagramas do sistema e sua infra-estrutura tecnológica (hardware, software etc.).
Parágrafo único. Devem estar descritos os princípios, objetivos, itens de segurança, alcance do sistema e suas principais características de uso, interface com outros sistemas e procedimentos.
Art. 576. O software é um componente crítico do sistema informatizado. O usuário do sistema computadorizado deve garantir que todos os passos de construção do software foram realizados de acordo com o sistema de garantia da qualidade.
Art. 577. O sistema deve incluir, quando aplicável, a verificação da entrada de dados e seu processamento.
Art. 578. Antes de iniciar a utilização de um sistema informatizado, deve-se testar e confirmar a capacidade do sistema em armazenar os dados desejados, assegurando infra-estrutura tecnológica necessária ao seu pleno funcionamento.
Parágrafo único. Quando houver substituição de um sistema manual por um informatizado, os dois devem funcionar em paralelo como parte dos testes e validação.
Art. 579. As entradas e modificações de dados somente podem ser realizadas por pessoas autorizadas.
§ 1º Devem ser tomadas medidas que não permitam que pessoas não autorizadas incluam, excluam ou alterem dados no sistema, podendo ser utilizadas medidas de segurança, tais como utilização de senhas, código pessoal, perfis de acesso, chaves ou acesso restrito aos terminais do sistema.
§ 2º Deve ser estabelecido um procedimento de gerenciamento de acesso, definindo como emitir, alterar e cancelar as senhas das pessoas que não são mais autorizadas a entrar ou alterar dados no sistema, incluindo a alteração da senha pessoal.
§ 3º Deve ser dada preferência a sistemas que permitam registrar a tentativa de acesso de pessoas não autorizadas.
Art. 580. Quando dados críticos são inseridos manualmente (exemplo: valor pesado, número de lote de um insumo pesado) deve haver uma conferência adicional assegurando a precisão dos dados inseridos.
Parágrafo único. A conferência pode ser realizada por um segundo operador ou por meios eletrônicos validados.
Art. 581. O sistema deve registrar a identificação dos operadores que entrem ou confirmem dados críticos. A autorização para alteração de dados deve ser restrita.
§ 1º Qualquer alteração de dados críticos deve ser documentada, descrevendo a razão da alteração.
§ 2º Quando houver alteração de dados, devem ser mantidos os registros de todas as entradas, alterações, usuários e datas.
Art. 582. As alterações em sistemas ou programas devem ser realizadas de acordo com procedimentos e metodologias de desenvolvimento de sistemas.
§ 1º Os procedimentos devem definir a validação, verificação, aprovação e implementação da mudança.
§ 2º Qualquer alteração deve ser registrada e implementada somente com a concordância da pessoa responsável pela parte envolvida do sistema.
§ 3º Qualquer alteração significativa deve ser validada.
Art. 583. Nos casos de auditorias de qualidade deve ser possível a obtenção de cópias impressas dos dados armazenados eletronicamente.
Art. 584. Os dados devem ser armazenados de forma segura, por meios físicos ou eletrônicos contra danos acidentais ou intencionais.
§ 1º Os dados armazenados devem ser verificados quanto à acessibilidade, durabilidade e exatidão.
§ 2º Caso seja proposta mudança nos equipamentos ou softwares, as verificações mencionadas devem ser realizadas em uma freqüência apropriada para o meio de armazenamento em uso.
Art. 585. Os dados devem ser protegidos por meio da realização de cópias de segurança (backup) em intervalos regulares.
§ 1º Os dados de backup devem ser armazenados por um tempo definido e em local separado e seguro.
§ 2º Devem existir procedimentos que assegurem o processo de restauração e manutenção dos dados da cópia de segurança.
§ 3º Dados perdidos devem ser tratados como desvios.
Art. 586. Devem existir alternativas para os sistemas que estejam em operação, no caso de incidentes em seu funcionamento.
§ 1º O tempo necessário para implementar o uso destas alternativas deve estar relacionado com a possível urgência da necessidade em utilizá-los.
§ 2º A informação necessária para efetuar um recolhimento deve estar disponível em um curto espaço de tempo.
Art. 587. Os procedimentos a serem seguidos no caso de falhas ou interrupção do funcionamento do sistema devem ser definidos e validados.
Parágrafo único. Quaisquer falhas e medidas corretivas adotadas devem ser registradas.
Art. 588. Devem ser estabelecidos procedimentos para registrar e analisar os erros do sistema e permitir que sejam adotadas as medidas corretivas.
Art. 589. No caso da contratação de serviços de desenvolvimento e manutenção de sistemas computadorizados deve haver um contrato formal incluindo as responsabilidades do contratado.
Art. 590. Quando a liberação de lotes para a venda é realizada utilizando sistema computadorizado, o sistema deve reconhecer que somente a(s) pessoa(s) designada(s) pode(m) liberar os lotes e que seja registrado o responsável por efetuar esta operação.
TÍTULO VIII
BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃODE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS
Art. 591. Este Título complementa as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos, considerando a necessidade de direcionamento específico do controle de medicamentos fitoterápicos.
Parágrafo único. Este Título trata exclusivamente de medicamentos fitoterápicos e não abrange a combinação de materiais de origem vegetal com os de origens animal e mineral, substâncias ativas isoladas, entre outras.
CAPÍTULO I
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Art. 592. Devido à complexidade inerente às plantas medicinais, a produção e o processamento exercem influência direta sobre a qualidade dos medicamentos fitoterápicos.
Parágrafo único. A aplicação das Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Fitoterápicos é uma ferramenta essencial para garantir a qualidade do produto.
CAPÍTULO II
GARANTIA DE QUALIDADE
Art. 593. Além do uso de adequadas técnicas analíticas para caracterizar os medicamentos fitoterápicos, a garantia de qualidade também exige o controle das matérias-primas vegetais bem como processos e metodologias analíticas validadas.
Parágrafo único. Um sistema apropriado de garantia de qualidade deve ser aplicado na fabricação de medicamentos fitoterápicos.
CAPÍTULO III
SANITIZAÇÃO E HIGIENE
Art. 594. Devido à sua origem, os materiais vegetais podem conter contaminantes microbiológicos.
Parágrafo único. Para evitar alterações e reduzir qualquer tipo de contaminação, é necessário um nível adequado de sanitização e higiene em todas as etapas do processo de fabricação.
CAPÍTULO IV
VALIDAÇÃO
Art. 595. A empresa deve apresentar justificativa técnica para a determinação dos testes a serem utilizados durante a validação de limpeza e de processo.
CAPÍTULO V
AUTO- INSPEÇÃO
Art. 596. Ao menos um membro da equipe de auto-inspeção deve ter experiência e /ou qualificação técnica na área de medicamentos fitoterápicos.
CAPÍTULO VI
PESSOAL
Art. 597. A liberação de medicamentos fitoterápicos para o mercado deve ser autorizada por pessoa que tenha experiência e qualificação técnica nos aspectos específicos do processamento e do controle de qualidade de medicamento fitoterápicos.
CAPÍTULO VII
TREINAMENTO
Art. 598. Todo pessoal envolvido na fabricação deve ter treinamento adequado e periódico em Boas Práticas de Fabricação e em áreas de conhecimento específico, apropriadas a medicamentos fitoterápicos e plantas medicinais.
CAPÍTULO VIII
HIGIENE PESSOAL
Art. 599. Todo pessoal envolvido na fabricação deve ser treinado em Boas Práticas de higiene pessoal, bem como ser protegido do contato com matérias-primas vegetais potencialmente alergênicas, por meio de roupa e equipamento de proteção individual adequados.
CAPÍTULO IX
EQUIPAMENTOS
Art. 600. Os equipamentos devem ser higienizados por meio de procedimentos específicos de limpeza adequados ao processo e devidamente validados, a fim de evitar contaminação.
CAPÍTULO X
AMOSTRAS E PADRÕES DE REFERÊNCIA
Seção I
Padrão de Referência para Identificação de Droga Vegetal
Art. 601. Na inexistência de monografia contendo descrição da droga vegetal em farmacopéias reconhecidas pela ANVISA, pode ser utilizado como referência, o laudo de identificação emitido por profissional habilitado ou a descrição em publicação técnico-científica indexada e perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica.
Seção II
Padrão de Referência para Controle de Qualidade da Matéria-Prima Ativa e do Medicamento Fitoterápico
Art. 602. O padrão de referência pode ser uma substância definida quimicamente (por exemplo, um componente ativo conhecido ou uma substância marcadora ou uma classe de compostos químicos presentes na matéria-prima vegetal) ou um extrato padrão.
§ 1º Deve-se utilizar padrões de referência oficializados pela Farmacopéia Brasileira ou outros códigos autorizados pela legislação vigente, ou ainda padrões de referência devidamente caracterizados.
§ 2º O padrão de referência deve ter qualidade apropriada para este fim.
§ 3º Todos os padrões de referência devem ser armazenados em condições apropriadas para evitar a degradação.
§ 4º Para os padrões de referência caracterizados deve-se apresentar laudo de análise completo, incluindo ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas (alta resolução), infravermelho, ponto de fusão e/ou HPLC (pureza com base na área relativa do pico).
§ 5º O extrato padrão deve ser referenciado em relação a um padrão primário, para comprovação da identidade e do teor de marcador.
CAPÍTULO XI
DOCUMENTAÇÃO
Seção I
Especificações
Art. 603. As especificações para matérias-prima vegetais e medicamentos fitoterápicos têm o objetivo de definir a qualidade, e garantir a segurança e eficácia. As especificações devem incluir, ao menos, as seguintes informações, quando aplicável:
I - matéria-prima vegetal:
a) Nomenclatura botânica oficial;
b) parte da planta utilizada;
c) testes de identificação para princípios ativos ou marcadores conhecidos. Uma amostra de padrão deve ser disponibilizada para fins de identificação;
d) descrição com base em exame visual (macroscópico) e/ou microscópico;
e) testes de pureza e integridade, incluindo: cinzas totais e/ou cinzas insolúveis em ácido clorídrico, umidade, perda por secagem, pesquisa de matérias estranhas e metais pesados;
f) testes para determinação de contaminação microbiológica, resíduos de pesticidas e fumigantes, radioatividade e micotoxinas, se aplicável;
g) outros testes apropriados, incluindo solventes residuais utilizados na extração do derivado; e
h) análises qualitativas e quantitativas sobre os princípios ativos e/ou marcadores quando conhecidos, ou classes de compostos químicos característicos da espécie.
II - medicamentos fitoterápicos:
a) Testes para determinação de contaminação microbiológica;
b) uniformidade de peso, tempo de desintegração, dureza e friabilidade, viscosidade, consistência e tempo de dissolução, quando aplicável;
c) aparência física tais como, cor, odor, forma, tamanho e textura;
d) perda por secagem ou conteúdo de água;
e) testes de identificação, determinação qualitativa de substâncias relevantes das plantas (por exemplo, cromatogramas fingerprint);
f) quantificação dos marcadores, e métodos analíticos disponíveis; e
g) testes limite para solventes residuais.
Art. 604. As matérias-primas vegetais derivadas que contenham organismos geneticamente modificados devem cumprir as normas específicas vigentes.
Art. 605. Os testes de controle de qualidade e especificações para medicamentos fitoterápicos devem contemplar a determinação qualitativa e quantitativa dos principais componentes ativos.
§ 1º Se a atividade terapêutica dos constituintes for conhecida, esta informação deve constar da documentação.
§ 2º Nos casos em que a atividade terapêutica dos constituintes não puder ser determinada quantitativamente, as especificações devem ser baseadas na determinação de marcadores.
§ 3º Em ambos os casos a especificação de teor deve estar definida.
Art. 606. Quando o medicamento fitoterápico possuir associações de espécies vegetais em que a determinação quantitativa de um marcador por espécie não for possível, poderá ser apresentado o perfil cromatográfico que contemple a presença de ao menos uma substância característica de cada espécie do medicamento, complementado pelo doseamento de pelo menos um marcador, desde que seja devidamente justificado.
CAPÍTULO XII
CONTROLE DE QUALIDADE
Art. 607. Todo pessoal do controle de qualidade deve ter o conhecimento, experiência, qualificação técnica e ser treinado para realização de análises em droga vegetal, derivado de droga vegetal e medicamentos fitoterápicos.
TÍTULO IX
DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS
Art. 608. Fica concedido o prazo de um ano para elaboração de todos os protocolos e outros documentos necessários para a validação dos sistemas computadorizados que já se encontrem instalados, devendo a conclusão dos estudos de validação ocorrer no prazo máximo de 3 (três) anos a partir da data de publicação dessa resolução.
Parágrafo único. Para os sistemas adquiridos a partir da data de publicação desta resolução, a validação deverá ser realizada antes do seu uso na rotina em que é aplicado.
Art. 609. A Diretoria Colegiada publicará atualizações desta resolução, com vistas ao acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias do setor farmacêutico.
Art. 610. A inobservância ao disposto na presente resolução configura infração de natureza sanitária, na forma da Lei n ° 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator às penalidades previstas nesse diploma legal.
Art. 611. Ficam revogadas a Portaria SVS/MS n° 500, de 09 de outubro de 1997 e a Resolução RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003.
Art. 612. Esta resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DIRCEU BRÁS APARECIDO BARBANO
ANEXO disponível no site WWW.in.gov.br - 19/04/2010 - página 110
